Origen experimental de los fármacos antidepresivos
UN NUEVO ARTÍCULO DE LA COLUMNA DE FARMACOTERAPIA
Origen experimental de los fármacos antidepresivos que bloquean la recaptación de neurotransmisores.
La profesora Almudena Albillos, catedrática de Farmacología en Medicina de la UAM, ha tenido la gentileza de acercarme un artículo sobre los hallazgos científicos del neoyorquino Julius Axelrod, escrito por él mismo y publicado en la revista estadounidense “The Journal of Biological Chemistry”. En 1970 compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina con el sueco Von Euler y el alemán emigrado al Reino Unido Bernard Katz. Sus aportaciones se relacionan con el establecimiento de los principios básicos de la liberación e inactivación de los neurotransmisores y de la comunicación neuronal.
Julius trabajó en muchos campos farmacológicos (metabolismo de los analgésicos, cafeína, efedrina y anfetaminas, enzimas microsomales implicadas en dicho proceso, descubrimiento de metiltransferasas) pero, quizás, su trabajo más conocido sea el descubrimiento de la inactivación de neurotransmisores mediada por su recaptación en las terminaciones nerviosas:
Uno de los experimentos que hizo consistió en la extirpación del ganglio cervical superior derecho, cuyas neuronas simpáticas inervan los músculos oculares (iris y cuerpos ciliares) y las glándulas salivares; al extirpar el soma de las neuronas simpáticas alojadas en ese ganglio, sus axones degeneran y, por consiguiente, los músculos oculares y las glándulas salivares del lado derecho quedan denervadas. Las del lado izquierdo permanecen inervadas. Inyectó al animal noradrenalina radiactiva marcada con tritio y encontró muy poca radiactividad en los órganos denervados y mucha en los inervados. Ello sugería que la citada noradrenalina, el neurotransmisor fisiológico en las sinapsis neuroefectoras simpáticas, se captaba en las terminaciones nerviosas de los músculos oculares y las glándulas salivares.
Tras este elegante experimento, observó que inyectadas en el gato, la anfetamina, la imipramina y la cocaína bloqueaban la captación de la noradrenalina tritiada en los nervios simpáticos. Más tarde observaría que este fenómeno de la recaptación neuronal de noradrenalina acontecía también en neuronas noradrenérgicas del sistema nervioso central; es más, también la dopamina y la serotonina se captaban en sus respectivas neuronas cerebrales. Sentaba así las bases para comprender los mecanismos básicos de la depresión, el descubrimiento de fármacos antidepresivos y la caracterización ulterior de los transportadores específicos para cada neurotransmisor.
Un apunte final sobre la personalidad de Julius Axelrod. El experimento que comento aquí lo sugirió Georg Hertting cuando hacía una estancia en el laboratorio de Axelrod en los Institutos de Salud Pública de Estados Unidos, en Bethesda; Julius lo confiesa en su artículo autobiográfico, lo que denota su gran generosidad, humildad y honradez, atributos que todo científico debería ostentar. El otro apunte se relaciona con la conferencia que escuché a Axelrod en un inmenso salón con más de 1.000 científicos, en Atlantic City. Fue en la primavera de 1972, cuando asistía yo al congreso anual de la FASEB (Federation of American Societies of Experimental Biology). Cuando, tras su presentación por Irwin Kopin Axelrod, se dirigió al atril para impartir su conferencia, todos los científicos puestos en pie dimos un duradero y entusiasta aplauso al recién galardonado Nobel.
Preguntas de estudio:
1. El neurotransmisor fisiológico en las sinapsis neuroefectoras simpáticas es la adrenalina. (F)
Es falsa porque el neurotransmisor fisiológico es la catecolamina noradrenalina.
2. Una vez liberada al espacio sináptico por el estímulo de los nervios simpáticos, la noradrenalina se inactiva fundamentalmente por la MAO (monoamino oxidasa) y la COMT (catecol-o-metiltranferasa). (F)
Es falsa porque aunque estas dos enzimas pueden degradar la noradrenalina, lo hacen en el hígado y otros tejidos. Pero la noradrenalina liberada en las uniones neuroefectoras de los órganos invernados por el simpático, que son prácticamente todos, se inactiva fundamentalmente por recaptación en las terminaciones nerviosas simpáticas, como demuestra el clásico experimento de Axelrod.
3. El antidepresivo tricíclico imipramina potencia las acciones de la noradrenalina sobre el corazón (aumento de la frecuencia, de la fuerza de contracción y de la demanda de oxigeno). (V)
Es verdadera porque como demostraran Axelrod y sus colaboradores, la imipramina bloquea la recaptación neuronal de noradrenalina. Ello conlleva una mayor concentración de noradrenalina en el corazón y que sus efectos cardiacos estén peligrosamente aumentados.
4. Precisamente, uno de los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos tipo imipramina, desipramina o amitriptilina es el riesgo de que produzcan graves arritmias cardiacas, por bloquear la recaptación neuronal de noradrenalina. (V)
Es verdadera; esta respuesta queda implícita en el experimento de Axelrod.
5. En la muerte por sobredosis de cocaína interviene el aumento de las acciones arritmogénicas de las catecolaminas, por el hecho de que la droga bloquea la recaptación neuronal de noradrenalina y adrenalina. (V)
La respuesta queda implícita en el experimento de Axelrod. Sin embargo, la pregunta también menciona la adrenalina que procede de la médula suprarrenal y que, en el corazón, también se capta en las terminaciones nerviosas simpáticas.
Prof. Antonio García García
Catedrático emérito UAM
Presidente de la FTH