Inicio » Congresos y Redes » Farmadrid » Farmadrid 25

Farmadrid 25

poster farmadrid

FARMADRID 25
Este 2016, la Reunión de Farmacólogos de la Comunidad de Madrid celebra su 25 edición.
Como siempre, los protagonistas son los jóvenes doctorandos y posdoctorandos, así como los estudiantes de grado que estén finalizando sus trabajos fín de grado y los estudiantes de Máster.
Fecha: Jueves 30 de junio de 2016
Horario: 08.30-09.00h (entrega de documentación)/ 18.30h (Clausura) 
Sede: Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid
  • Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Avd. Arzobispo Morcillo, 4, 28029, Madrid
  • Prof. Antonio García García
Catedrático Farmacología UAM
Director Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento
Jefe del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de La Princesa
  • Prof. Luis Gandía Juan
Prof. titular Farmacología UAM
Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento

¡Abierto plazo inscripción!

Para inscribirte en Farmadrid 25, por favor, descarga y envíanos cumplimentado  el siguiente formulario

 

  • Metro: Begoña (Linea 10)
  • Autobuses urbanos
  • (parada frente a la entrada Facultad de Medicina):
  • 67 – 124 – 132 – 134 – 135 – 137 – 173
  • Autobuses Inter-urbanos
  • (con parada en carretera M607):
  • 712, 713, 716, 717 / Tres Cantos- Madrid (Plza Castilla)
  • 714 / Comillas – Cantoblanco – Madrid (Plza Castilla)
  • 721, 722 / Colmenar Viejo – Madrid (Plza Castilla)
  • 724 / Manzanares el Real – Madrid (Plza Castilla)
  • 725 / Miraflores – Madrid (Plza Castilla)
  • 726 / Guadalix – Madrid
  • Renfe:
  • C7 -Alcalá de Henares-Las Rozas-Principe Pio
  • C10 – Villalba-Atocha-Pitis
  • C8 – Atocha-El Escorial-Cercedilla-Segovia
  • Prof. Luis Gandía:
luis.gandia@uam.es
*Para la lista de Suscripción: ver más abajo apartado “miembros”

Lunes 5 de julio de 2010

Facultad de Farmacia (edificio nuevo)
Aula Cofares
Plaza de Ramón y Cajal
Ciudad Universitaria
28040 – MADRID
Comité Organizador

Marisol Fernández Alfonso
Beatriz de las Heras Polo
Ismael Valladolid Acebes
Concepción Fernández García-Prieto
Natalia Girón Calvo
Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia, UCM

COMUNICACIONES ORALES

O.1. Desarrollo de un modelo experimental de transformación hemorrágica del ictus isquémico mediante la administración tardía de t-PA.
García-Yébenes I., Sobrado M., Zarruk JG., Castellanos M., Pérez de la Ossa N., Dávalos A., Serena J., Moro MA., Lizasoain I. Dpto. de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

Antecedentes y objetivos: El ictus isquémico tiene una alta incidencia en las sociedades occidentales y sus consecuencias son graves. Pese a ello, en la actualidad, el único tratamiento que mejora el pronóstico de los pacientes es la recanalización arterial del vaso obstruido mediante el activador tisular del plasminógeno (t-PA). La terapia trombolítica queda muy limitada: menos del 5% de los pacientes de ictus isquémico la reciben, principalmente porque este tratamiento ha de suministrarse dentro de las 4.5h tras el comienzo de los síntomas y sólo en aquellos pacientes que puedan recibir dicho fármaco. Más allá de este tiempo, el tratamiento aumenta el riesgo de transformación hemorrágica (TH), lo que puede potenciar el daño isquémico. El objetivo del presente estudio fue desarrollar un modelo de TH en ratón mediante la administración tardía de t-PA que pueda ser útil para estudiar mecanismos que ayuden a predecir y prevenir este efecto secundario.

Métodos y resultados: La isquemia se realizó como se describió previamente (Orset C. et al., 2007). Tras la oclusión de la arteria cerebral media (MCA) mediante la inyección de trombina, los animales fueron tratados con salino (MCAO) o con t-PA a los 20min o 3h de la oclusión (MCAO + t-PA 20 min y MCAO + t-PA 3h). 24h después se evaluó el volumen de infarto, el déficit neurológico, el edema y la transformación hemorrágica.

Resultados: La reperfusión temprana con t-PA rescató parte del tejido comprometido, mejorando el déficit neurológico y aboliendo, practicamente, el sangrado. Por el contrario, la reperfusión tardía no disminuyó el infarto ni los síntomas neurológicos y, además, agravó el daño a la barrera hematoencefálica, lo que se traduce en un mayor edema y TH.

Conclusiones: Hemos desarrollado un modelo de TH que puede ser útil para el estudio de los mecanismos por los que tiene lugar la TH potenciada por t-PA.

O.2. El nuevo compuesto ITH33 reduce el volumen de infarto después de la isquemia cerebral focal en ratones.
S. Lorrio1, 2, P. Negredo1, 2, del Barrio,M. I. Rodríguez-Franco3, S. Conde3, M. P. Arce3, J. Egeavedra, PD LivinstM. Villarroya1, J. M. Roda2, M. G. López1. 1Instituto Teófilo Hernando, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. 2Instituto de investigación del Hospital Universitario La Paz, Madrid. 3Instituto de Química Médica (CSIC), Madrid.

El ITH33 es un compuesto de nueva síntesis, derivado del L-glutamato, sintetizado químicamente como posible tratamiento para las demencias de tipo Alzheimer y vascular. En el compuesto se han aunado tres farmacóforos: N-bencilpiperidina, que inhibe la acetilcolinesterasa (ACE) uniéndose al sitio catalítico; un grupo N-benzoílo que interacciona con el sitio periférico de la ACE, implicado en la agregación de la proteína amiloide β (Aβ); y un éster lipofílico para facilitar el paso a través de la barrera hematoencefálica. En cultivos celulares de neuroblastoma humano, el compuesto protege frente a: sobrecarga de calcio, radicales libres, hiperfosforilación de tau y Aβ 1-42. En rodajas de hipocampo de rata sometidas a privación de oxígeno y glucosa con reoxigenación el compuesto también ejerce protección. Todos estos resultados in vitro nos animaron a emprender nuevos estudios para averiguar si el ITH33 protegería en uno o varios modelos in vivo con lesión cerebral. Realizamos experimentos utilizando un modelo de isquemia cerebral focal en ratones por fototrombosis. El compuesto fue inyectado por vía i.p. (1.25, 2.5, 5 y 10 mg/kg) 1 h antes de la isquemia y dos veces al día los dos días posteriores. Los ratones fueron sacrificados 72 h después de la isquemia y las secciones coronales del cerebro fueron teñidas en fresco con TTC para medir el volumen de infarto. El ITH33 fue capaz de reducir significativamente el volumen de infarto a 1.25, 2.5 y 5 mg/kg (46, 46 y 45%, respectivamente). Utilizamos melatonina como control positivo y redujo un 28% el volumen del infarto producido. Creemos que estos resultados muestran que el ITH33 es un compuesto interesante con evidente potencial terapéutico neuroprotector en enfermedad cerebrovascular.

Financiación: Ministerio de Educación y Ciencia SAF2006-08540, Ministerio de Sanidad (Instituto de Salud Carlos III) RETICS-RD06/0026/0009, Comunidad Autónoma de Madrid SAL2006/0275 y la Fundación Teófilo Hernando.

O.3. Actividad neuroprotectora de diterpenos aislados del género Sideritis.
E. González-Burgosa, M.P. Gómez-Serranillosa*, O.M. Palominoa, M.E. Carreteroa. aDpto. de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, España.

El género Sideritis (F/ Labiateae) abarca más de 150 especies distribuidas ampliamente por toda la región Mediterránea. Tradicionalmente, infusiones y decocciones de las partes aéreas de especies de este género, se han utilizado por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, digestivas y antimicrobianas. Estas propiedades se atribuyen principalmente a su elevado contenido en diterpenos, flavonoides y aceite esencial. Diversos estudios farmacológicos realizados in vitro e in vivo han permitido justificar los diversos usos en la medicina tradicional 1. Hasta el momento no se han publicado ensayos sobre la capacidad antioxidante de diterpenos procedentes de este género.

El objetivo de este trabajo es evaluar la actividad neuroprotectora, basada en su capacidad antioxidante, de los diterpenos andalusol (bicíclico, derivado del labdano), lagascatriol (tricíclico, derivado del friedopimarano) y conchitriol (tetracíclico, derivado del kaurano), aislados de diferentes especies de Sideritis2. Para ello, se ha estudiado la capacidad antioxidante de estos compuestos mediante el método químico DPPH3, utilizando como compuesto de referencia la vitamina E. Posteriormente, se ha evaluado el efecto sobre la viabilidad celular (línea celular U-373 MG, astrocitoma humano) de diferentes concentraciones de los diterpenos en estudio (100, 50, 25, 10 y 5 μM) mediante el ensayo de MTT4, estableciéndose las concentraciones no tóxicas de los mismos. Finalmente, se ha evaluado el efecto protector de estos compuestos frente a la toxicidad inducida por H2O2 (1mM) evaluando así la posible actividad neuroprotectora. Los resultados muestran un efecto protector frente al tóxico dosis-dependiente, siendo las concentraciones más bajas las que ejercen el mayor efecto. Los resultados se expresan como valores promedios ± desviación estándar obtenidos a partir de tres experimentos independientes. Las diferencias estadísticas se determinaron por medio del análisis de la varianza (ANOVA, p ≤ 0,05).

Referencias: 1. Loğoğlu, E et al. (2006) Phytother Res 20: 294-297. 2. Gómez-Serranillos et al (1997). J. Chromatogr A 778, 421-425. 3. Villano, D. (2006) Talanta 71: 230-235. 4. Takahashi, S. et al. (2002) Neurochem Int 40: 441-448.

O.4. Nuevas formulaciones de agentes neuroprotectores para el tratamiento del glaucoma.
Irene Bravo, Patricia Checa-Casalengua, Irene Molina-Martínez, Rocío Herrero-Vanrell. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense. Madrid.

El glaucoma es una neuropatía degenerativa que constituye una de las primeras causas de ceguera en los países desarrollados. En esta enfermedad, la pérdida de visión se produce por muerte gradual de las células ganglionares de la retina (CGR). A pesar de los recientes avances quirúrgicos y farmacológicos, los pacientes finalmente pierden la visión ya que se trata de una patología muy agresiva.

Desde hace algunos años, la administración de agentes neuroprotectores en las patologías que afectan al nervio óptico ha adquirido un gran interés por parte de un gran número de investigadores. Estudios preliminares, llevados a cabo con algunas de estas moléculas en animales de experimentación, han ofrecido resultados prometedores. Entre los agentes neuroprotectores, los factores neurotróficos han resultado ser unos de los más interesantes, destacando entre ellos el GDNF (glial derived neurotrophic factor), que ya ha demostrado promover la supervivencia de células ganglionares de la retina (CGR) dañadas y el BDNF (Brain derived growth factor).

La aplicabilidad de las terapias neuroprotectoras requiere el desarrollo de formas de administración capaces de ceder la sustancia activa próxima al lugar de acción (retina) durante el mayor tiempo posible. Por esta razón, resulta de gran interés el desarrollo de sistemas micropartículares biodegradables capaces de ceder los factores neuroprotectores de forma controlada. Este tipo de formulaciones presentan la ventaja de no necesitar cirugía para su administración. Además, al contrario de los sistemas no biodegradables, no necesitan ser retirados ya que desaparecen del lugar de acción una vez ejercido el efecto.

O.5. Actividad antioxidante y antiamiloidogénica de Quercetina y Rutina en diferentes modelos de Alzheimer experimental.
K.L. Jiménez; P. Bermejo-Bescós; S. Martín-Aragón; J. Benedí. Departamento de Farmacología; Facultad de Farmacia; UCM.

Uno de los eventos clave de la enfermedad de Alzheimer (EA) es el procesamiento alterado del péptido b-amiloide (bA) a partir de la proteína precursora de amiloide (APP), surgiendo la hipótesis de la “cascada amiloide”, que establece que la formación y agregación de este péptido es el evento desencadenante de los procesos bioquímicos que desembocan en la muerte neuronal y el deterioro de las capacidades cognitivas de las personas que sufren la EA. Por tanto, la prevención de la agregación del péptido bA o la desagregación de las placas amiloides podría tener una gran importancia clínica. En el presente estudio se ha evaluado la actividad antioxidante y antiamiloidogénica de quercetina y rutina:

a) In vitro, se ha determinado el efecto de quercetina y rutina sobre la actividad b-secretasa (BACE1), y en la agregación y desagregación del bA.

b) En modelos celulares se ha utilizado la línea transgénica SH-SY5Y-APPswe; evaluando el efecto de quercetina y rutina sobre diferentes marcadores de estrés oxidativo y apoptosis.

c) In vivo se han utilizado ratones transgénicos (Tg2576) de 45 semanas. quercetina y rutina se incorporaron en la dieta de los animales a una dosis de 200 ppm durante 4 y 8 semanas. Al finalizar los tratamientos se aisló el hipocampo y la corteza cerebral para evaluar diferentes marcadores de estrés oxidativo y apoptosis tanto por técnicas de western blot como por RT-PCR.

Los cambios observados en los diferentes modelos estudiados demuestran que tanto quercetina y rutina ejercen actividad antioxidante y antiamiloidogénica, y por tanto sugieren una potencial actividad neuroprotectora.

O.6. Derivados de cannabinoides como potenciales agentes anticolinesterásicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
David Solano1, Willma Villaro1, Julia Revuelta2, J.V.Sinisterra1, Y J.M. Sánchez Montero1.1Facultad de Farmacia, UCM. 2Instituto de Química Médica.

En España hay 700.000 enfermos de Alzheimer. El número de casos va en ascenso debido a una mayor esperanza de vida. Actualmente, no existe ningún tratamiento efectivo para la enfermedad de Alzheimer (EA). La EA se caracteriza por la aparición de placas seniles extracelulares formadas por depósitos anómalos del péptido β-amiloide (βA) y de ovillos neurofibrilares intracelulares a partir de la hiperfosforilación de la proteína tau. Ambas formaciones peptídicas se relacionan con acciones neurodegenerativas que se manifiestan con pérdida de neuronas y sinapsis en las zonas cognitivas clave y, también se relacionan con la inducción de un entorno citotóxico que potencia procesos neurodegenerativos agudos y crónicos.

El diseño de nuevos fármacos derivados de cannabinoides como potenciales agentes colinesterásicos y neuroprotectores de la EA es de gran interés, ya que actualmente no existe ningún tratamiento efectivo para esta enfermedad. Está demostrado que el componente activo de la marihuana, ∆-9 tetrahidro-
cannabinol (∆-9 THC), inhibe competitivamente la enzima acetilcolinesterasa (AChE), así como impide la agregación de βA. Por otro lado, existen evidencias de que los cannabinoides son neuroprotectores frente al daño cerebral agudo. En la presente comunicación se plantea el diseño de análogos de cannabinoides, sin efectos psicotrópicos, como agentes anticolinesterásicos, mediante Docking molecular. La idea estaría basada en la similitud estructural entre uno de los fármacos utilizados en el tratamiento de la EA, el E2020, y el ∆-9 THC. Por otra parte también se procederá a la evaluación de la actividad biológica, mediante ensayos de inhibición enzimática y correlación con los ensayos realizados teóricamente para su diseño.

O.7. Receptores cannabinoides en el dolor muscular orofacial.
Ana Bagüés, Eva Mª Sánchez, Mª Isabel Martín. Dpto. Farmacología y Nutrición, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid.

Introduccion: La inyección de suero hipertónico (SH) en un músculo se ha empleado para el estudio de dolor agudo tanto en humanos como animales. La administración de SH en el masetero de rata provoca una respuesta nociceptiva que consiste en numerosas y enérgicas sacudidas de la pata trasera ipsilateral; este modelo ha sido validado para el estudio de dolor muscular orofacial. (Ro y col., 2003)

El objetivo de este trabajo fue estudiar la implicación del sistema cannabinoide (receptores CB1 y CB2) en este modelo de dolor.

Material y métodos: Se emplearon ratas macho wistar a las que se les administró equitesín para conseguir un estado de anestesia ligera. A través de una cánula se inyectó SH al 5% en el masetero, lo que produjo numerosas sacudidas de la pata trasera ipsilateral. El experimento fue grabado y posteriormente reproducido a cámara lenta para poder contar el número de sacudidas. Se probaron los fármacos: WIN 55,212-2 (agonista cannabinoide no selectivo), ACEA (agonista CB1), JWH015 (agonista CB2), AM 251 (antagonista CB1) y AM 630 (antagonista CB2). Todos los fármacos fueron administrados por vía intraperitoneal, los agonistas 30 minutos antes de inyectar el SH y los antagonistas 30 minutos antes que los agonistas.

Los datos fueron analizados mediante ANOVA de una vía.

Resultados: WIN 55,212-2 (0.5-3 mg/kg) redujo de forma dosis dependiente y estadísticamente significativa el número de sacudidas. Este efecto fue antagonizado por AM 251 y AM 630 0.5mg/kg (p-.001). Tanto el ACEA (1-5 mg/kg) como JWH 015 (1-5 mg/kg) presentaron efecto antinociceptivo significativo a partir de 3 mg/kg.

Conclusiones: nuestros resultados demuestran la participación de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 en el dolor inducido por suero hipertónico en este modelo de dolor orofacial.

El uso de fármacos cannabinoides podría ser una futura opción terapéutica interesante en el tratamiento del dolor muscular orofacial refractario a otros tratamientos.

O.8. Diferencias genéticas en la plasticidad sináptica y el aprendizaje tras el consumo crónico de cocaína.
Carla Huarte, Alberto Fole, Carmen González-Martín, Luis Fernando Alguacil, Emilio Ambrosio, Nuria del Olmo. Dpto. de Ciencias Farmacéuticas y de la Alimentación, Facultad de Farmacia, Universidad San Pablo CEU. Madrid.

Actualmente se considera que el aprendizaje y la memoria son procesos que están implicados en los cambios neuroadaptativos inducidos por la adicción a drogas de abuso. Además, se sabe que existen diferencias genéticas en la susceptibilidad a los efectos adictivos de las drogas. En experimentos previos hemos demostrado que la administración crónica de cocaína induce cambios en la plasticidad sináptica del hipocampo y en el aprendizaje y la memoria que dependen de la raza de los animales utilizados.

Con el fin de ahondar en la relación entre vulnerabilidad genética y plasticidad sináptica relacionada con los procesos de aprendizaje y memoria modulados por cocaína, hemos realizado un estudio de tareas de aprendizaje espacial en un laberinto radial de ocho brazos en animales de dos razas genéticamente seleccionadas que muestran diferente vulnerabilidad ante los efectos reforzantes positivos de las drogas de abuso (Lewis y Fischer-344). Además, en estos mismos animales hemos 1) analizado la densidad sináptica de las neuronas piramidales de área CA1 para valorar posibles cambios morfológicos y 2) valorado la expresión de las subunidades de los receptores ionotrópicos de glutamato con el fin de conocer las posibles adaptaciones que sufre el hipocampo tras el consumo continuado de cocaína. Nuestros resultados demuestran que la administración crónica de esta droga modula el aprendizaje espacial en el laberinto radial de ocho brazos en función de la carga genética de los individuos. Además, nuestros datos indican que existen cambios en la densidad sináptica de las neuronas hipocampales así como que la cocaína modula la expresión de los receptores glutamatérgicos en esta área. Estos datos ponen de manifiesto que la cocaína induce cambios en los mecanismos que regulan los procesos de plasticidad sináptica y aprendizaje en el hipocampo.

O.9. Efectos del ITH12233 sobre los receptores nicotínicos neuronales en la célula cromafín bovina.
Ricardo de Pascual, Inés Colmena, Angela Orozco, Juliana M. Rosa y Luis Gandía. Instituto Teófilo Hernando, Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Spain.

El ITH12233 es un nuevo fármaco derivado del L-glutamato, que ha demostrado propiedades neuroprotectoras en diferentes estudios in vitro e in vivo.

En este trabajo se han caracterizado al ITH12233 como un posible antagonista de receptores nicotínicos mediante el estudio de sus efectos sobre las respuestas mediadas por la activación de los receptores nicotínicos neuronales (nAChR) nativos en células cromafines bovinas, así como sobre receptores a3b4 y a7 expresados de forma heteróloga en ovocitos de Xenopus laevis.

Se han estudiado cambios en las concentraciones citosólicas de calcio ([Ca2+]i) inducidas por ACh y K+ con la sonda fluorescente Fluo-4, corrientes iónicas de entrada a través de los receptores nicotínicos y los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) mediante técnicas de patch clamp y registros electrofisiológicos con la técnica de doble electrodo en ovocitos.

Los resultados obtenidos nos muestran que el ITH12233 bloquea los incrementos de la [Ca2+]i inducidos por ACh de forma concentración-dependiente, con una CI50 ≈ 7 mM. El compuesto también bloqueó los incrementos de la [Ca2+]i inducidos por K+ con una CI50 ≈ 40 mM, lo que sugiere que el ITH12233 podría estar bloqueando tanto los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) como los nAChR. Para explorar esta posibilidad, realizamos registros de corrientes iónicas inducidas por la aplicación de 100 mM de ACh o por la aplicación de pulsos de voltaje. Encontramos que el ITH12233 induce un bloqueo concentración-dependiente de las corrientes de entrada a través de los nAChR. El compuesto también bloqueó las corrientes a través de los CCDV pero con una potencia inferior. Los estudios realizados sobre los receptores expresados en ovocitos de Xenopus laevis nos mostraron que los receptores α3β4 y α7 se bloquearon de manera similar por este compuesto.

Estos resultados sugieren que el ITH12233 se comporta como un bloqueante no selectivo de las respuestas mediadas por los nAChRs en células cromafines bovinas.

Financiado por Ministerio de Educación y Ciencia de España (SAF2007-65181).

O.10. Implicación de los receptores CB2 en la regulación de los cambios inducidos por MDMA sobre el receptor IL-1RI y sus ligandos endógenos.
Torres E, Gutiérrez-López MD, Mayado A, O’Shea E, Colado MI. Dpto. Farmacología, Facultad Medicina, Universidad Complutense, Madrid.

Introducción: 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) produce activación microglial e incrementa los niveles de interleuquina 1β (IL-1β) en cerebro de rata. La activación del receptor cannabinoide 2 (CB2) inhibe la activación microglial y reduce la liberación de citoquinas pro-inflamatorias en modelos de degeneración neuronal.

Objetivo: Evaluar la capacidad de un agonista selectivo CB2 (JWH-015) para regular la respuesta neuroinflamatoria inducida por una dosis neurotóxica de MDMA, y determinar la localización celular de algunos factores implicados en dicha neuroinflamación.

Métodos: Ratas macho Dark Agouti (175-200g) fueron inyectadas con MDMA (12,5 mg/kg i.p.) y sacrificadas a diferentes tiempos para determinar los posibles cambios en los niveles del antagonista de IL1 (IL-1ra) y en la expresión del receptor de IL-1β tipo I (IL-1RI). Los animales tratados con el agonista CB2 recibieron JWH-015 (2,4 mg/kg i.p.) 48h, 24h y 0,5h antes de MDMA y fueron sacrificados a la hora para determinar IL-1ra, a las 3h para IL-1β e IL-1RI o a las 24h después de MDMA para analizar activación microglial. Para determinar el tipo celular que expresa IL-1β e IL1-RI, se realizaron inmunofluorescencias 3h después de la administración de MDMA.

Resultados: JWH-015 redujo la activación microglial (24h) y los niveles de IL-1β (3h) producidos por MDMA. Los niveles de IL-1ra aumentaron en hipotálamo 1h después de MDMA y JWH-015 previno este aumento. En corteza frontal MDMA no tuvo efecto sobre los niveles de IL-1ra, mientras que el tratamiento con JWH-015+MDMA produjo un aumento en los mismos. La expresión de IL-1RI no se modificó en corteza frontal tras la administración de la droga, sin embargo, disminuyó en el hipotálamo. JWH-015 fue capaz de prevenir este efecto. A las 3h de la administración de MDMA, IL-1b y IL-1RI se localizan en las neuronas de corteza frontal e hipotálamo. IL-1RI se expresa también en vasos.

Conclusión: Estos datos indican que la activación del receptor CB2 modifica los cambios inducidos por MDMA sobre la expresión de ciertas proteínas que participan en la señalización de IL-1b.

Financiado por SAF2007-65175 (MICINN), RTA06/0001/0006 (MSC) y Universidad Complutense (Grupo 910258).

O.11. P2X7 receptors trigger ATP exocytosis and modify secretory vesicle dynamics in neuroblastoma cells.
Yolanda Gutiérrez-Martín1,3, Diego Bustillo Merino1,3, Rosa Gómez-Villafuertes2,3, Luis Miguel Gutiérrez4, Mª Teresa Miras-Portugal2,3, and Antonio R. Artalejo1,3. Departamento de Toxicología y Farmacología1, Bioquímica y Biología Molecular2, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica3 de la Universidad Complutense de Madrid; Instituto de Neurociencias4 de la Universidad Miguel Hernández.

Extracellular ATP acting on ionotropic P2X receptors is involved in the control of brain development, maturation, and repair. Previously, we have reported that P2X7 receptors negatively regulate neurite formation in Neuro-2a (N2a) mouse neuroblastoma cells through a Ca2+/calmodulin-dependent kinase II-related mechanism. In the present study, we have used this cell line to investigate a parallel though faster P2X7 receptor-mediated signaling pathway, namely Ca2+-regulated exocytosis. Selective activation of P2X7 receptors evoked exocytosis as assayed by high-resolution membrane capacitance measurements. Using dual-wavelength total internal reflection microscopy we have observed both the increase in near-membrane Ca2+ concentration and the exocytosis of fluorescently labeled vesicles in response to P2X7 receptor stimulation. Moreover, activation of P2X7 receptors also affects vesicle motion in the vertical and horizontal directions, thus involving this receptor type in the control of early steps –docking and priming– of the secretory pathway. Immunocytochemical and RT-PCR experiments evidenced that N2a cells express the three neuronal SNAREs as well as nucleotide and monoamine, VMAT-1, VMAT-2, vesicular transporters. Finally, P2X7 receptor stimulation and ionomycin increased the incidence of small transient inward currents (STICs), reminiscent of postynaptic quantal events observed at synapses. STICs were dependent on extracellular Ca2+ and were abolished by brilliant blue G, suggesting they were mediated by P2X7 receptors. Altogether, these results suggest the existence of a positive feedback mechanism mediated by P2X7 receptor-stimulated exocytotic release of ATP that would act on P2X7 receptors on the same or neighbor cells to further stimulate its own release and negatively control N2a cell differentiation.

Funded by grants from the Ministerio de Ciencia e Innovación (BFU2008-02699; BFU2005-0634), Comunidad de Madrid (S-SAL-0253-2006), Fundación Marcelino Botín and the “Spanish Ion Channel Initiative” (SICI; CSD2008-00005).

O.12. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) on the function, expression and traffic of KCNQ1-KCNE1 channels.
Moreno C1, Oliveras A2, Guizy M1, Comes N2, David M1, Macías A1, Felipe A2, Valenzuela C1. 1Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM), Madrid, Spain. 2Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, Institut de Biomedicina (IBUB), Universitat de Barcelona, Barcelona.

Several clinical experimental studies have reported that PUFAs play a key role in the progression and prevention of cardiovascular diseases mainly due to their antiarrhythmic properties, which have been attributed to their ability to modulate several ion channels. KCNQ1 and KCNE1 co-assemble to form the voltage-activated K+ channel responsible for IKs, a major repolarizing current in the human heart. In this work we have analyzed the effects of EPA and DHA on KCNQ1 and KCNE1 expressed in COS-7 cells by using the patch-clamp technique. At 20 μM, EPA significantly increased IKs (84.7±8%, n=4, P-0.05), slowed its activation kinetics (from τs = 1825±36 ms and τf=142±3 ms, to τs=2869±33 ms and τf=196±33 ms, n=4, P-0.05), and accelerated the deactivation kinetics (from τde=598±10 to 305±6 ms, n=6, P-0.01). Similar effects were obtained with DHA. We also tested the effects of both fatty acids on KCNQ1 protein expression by Western blotting in the absence and presence of a proteasome inhibitor (MG132). EPA and DHA induced a decrease in KCNQ1 protein levels, but not in KCNE1, in a dose dependent manner only when COS-7 cells were not treated with MG132, suggesting that these PUFAs produce a degradation of KCNQ1 via proteasome. Finally, we analyzed the possible changes induced by PUFAs in channel traffic and in its localization in the membrane. Neither EPA nor DHA modified channel traffic. However, whereas under control conditions, KCNQ1 were in lipid rafts, treatment with EPA or DHA impaired the localization of these channels. Therefore, the increase in the magnitude of IKs current can be the consequence of the different lipid membrane environment of the channel. Moreover, the increase of IKs current, the decrease of KCNQ1 protein levels and the different lipid environment of the channel may be a mechanism for the antiarrhythmic properties of these PUFAs.

Supported by CICYT SAF2007-65868 (to CV), BFU2008-00431 (to AF), CSD2008-00005 (to AF) and FIS (RD06/0014/0006, to CV) Grants.

O.13. Papel de PI3K en la regulación de KC y MIP-2 por derivados de hispanolona. Paqui G. Través*, Raquel López-Fontal†, Gabriel Bergazyn†, Lisardo Boscá*, Beatriz de las Heras§, Benjamin Rodriguez‡, and Sonsoles Hortelano. *Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-UAM), Madrid. †Fundación Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, ‡Instituto de Química Orgánica (CSIC), Madrid. § Dpto. de Farmacología Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, Madrid. ¶ Unidad de Inflamación y Cáncer, Área de Biología Celular y del Desarrollo, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda, Madrid.

La búsqueda de nuevos agentes anti-inflamatorios derivados de productos naturales se ha incrementado enormemente en los últimos años. Recientemente, nuestro grupo ha descrito que el derivado de hispanolona [8,9-Dehydrohispanolone-15,16-lactol (T11)] inhibe la liberación de óxido nítrico (NO) dependiente de lipopolisacárido (LPS) a través de un mecanismo que implica la inhibición del factor de transcripción NF-kB. En este estudio, mostramos los efectos del T11 en la señalización inducida por otros ligandos de TLRs, describiendo la diferente regulación de ciertas quemoquinas. Así, T11 ejerce potentes efectos inhibitorios en la expresión de genes de respuesta a NF-kB como NOS-2 y COX-2 tras estimulación con ligandos de TLR2, TLR3 y TLR4. Además, mediante técnicas de microarray y PCR cuantitativa, hemos observado que en células tratadas con LPS, el T11 ejerce una clara inhibición de la expresión de citoquinas proinflamatorias tales como IL-1a, IL-1b e IL-6 y quemoquinas como CL7, CCL12, CCL17, y CXCL10. Por el contrario, las quemoquinas CXCL1/KC y CXCL2/MIP-2 se encontraron notablemente aumentadas. Este efecto sinérgico se observó solamente tras la estimulación con LPS y fue dependiente de la inhibición de PI3K, tal y como demuestra la sobreexpresión de KC y MIP-2 en macrófagos estimulados con LPS tras el tratamiento con el inhibidor específico de PI3K LY294002. De acuerdo con estos datos, el tratamiento de macrófagos con LPS y T11, disminuye la actividad de PI3K y la fosforilación de Akt. En conjunto, estos datos demuestran que el T11 afecta de manera diferente a la vía de señalización de TLR4, y describen un nuevo papel para PI3K como regulador negativo en la señalización de los TLRs.

Este trabajo se ha realizado gracias a los proyectos FIS PI05.0050, PI08/0070 y Fundación Mutua Madrileña de S.H, y Santander-Complutense de S.H. y B.de las H.

O.14. Visfatina/NAMPT/PBEF: una nueva diana farmacológica en inflamación vascular.
Romacho T, Cercas E, Vallejo S, Carraro R*, Villalobos L, Sánchez-Ferrer CF, Peiró C. Dpto. de Farmacología y Terapéutica. Universidad Autónoma de Madrid. *Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.

La visfatina/factor incrementador de células pre-B/Nicotinamida fosforribosil Transferasa (visfatina/PBEF/Nampt) es una adipoquina cuyos niveles están aumentados en alteraciones metabólicas con riesgo cardiovascular como la diabetes tipo 2 y la obesidad. Hemos demostrado previamente que la visfatina extracelular ejerce una acción proinflamatoria sobre el músculo liso vascular humano por su actividad enzimática Nampt. Nuestro objetivo fue estudiar si la visfatina es sintetizada por las células vasculares y determinar el papel de la inflamación local en la regulación de la síntesis y secreción de visfatina en las células vasculares. Se detectó expresión intracelular constitutiva de visfatina en HUVEC, donde era 16 veces mayor que en células de músculo liso de aorta humana (CMLAH), por Western blot, y se observó por inmunofluorescencia indirecta que estaba localizada mayoritariamente en los núcleos. Un estímulo proinflamatorio como la IL-1ß (1-10 ng/ml) aumentó el contenido de visfatina en HUVEC de manera concentración dependiente a partir de 2.5 ng/ml. La IL-1ß favoreció la localización de visfatina en el citoplasma, donde colocalizaba con fibras de F-actina, sugiriendo una via de secreción. De hecho, en HUVEC expuestas a IL-1ß (10 ng/ml) durante 24 h, la secreción de visfatina se visualizó por tinción inmunocitoquímica en P-membranes, y por ELISA se detectó que el contenido de visfatina en los sobrenadantes aumentó significativamente 3 veces. La inducción de visfatina por IL-1ß se abolió por los inhibidores de la activación de NF-κB, PDTC (100 µM) y de la poli-ADP-ribosa polimerasa 1 (PARP-1), PJ34 (10µM). Ambos fármacos redujeron la localización citoplásmica de visfatina tras la estimulación con IL-1ß. Las células endoteliales humanas contienen visfatina constitutivamente. En presencia de un estímulo proinflamatorio, las HUVEC sintetizan visfatina a través de un mecanismo dependiente de NF-κB y PARP-1. Por tanto, la visfatina extracellular secretada puede actuar de forma paracrina activando vías proinflamatorias en el músculo liso subyacente. En resumen, la visfatina, bien secretada por el tejido adiposo o sintetizada localmente en la pared vascular, surge como nuevo mediador proinflamatorio, y como potencial diana terapéutica en el tratamiento de la inflamación vascular.

O.15. Implicación de MCP-1 en la neuroprotección proporcionada por noradrenalina.
José LM Madrigal. Dpto. de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad complutense, Madrid.

Se sabe que la noradrenalina (NA) tiene acciones neuroprotectoras frente a distintas enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer. En esta situación, la reducción de los niveles cerebrales de NA parece ser una de las principales causas de su progresión. Nuestros estudios iniciales describieron la capacidad de la NA de reducir la neurotoxicidad de medio de cultivo procedente de microglia. Basándonos en estos datos, hemos estudiado la regulación por NA de distintas citoquinas de origen microglial relacionadas con la inflamación. El estudio de los cambios detectados nos llevó a centrarnos en el análisis de MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos) como mediador de los efectos de NA, observando así la inducción de MCP-1 en astrocitos tratados con NA.

El tratamiento de cultivos primarios con MCP-1 redujo el daño causado por NMDA, glutamato y péptido β-amiloide. Esto puede ser debido a la reducción de la expresión de la subunidad 1 del receptor NMDA (NMDAR1), a la consiguiente reducción de entrada de calcio en las neuronas y al mantenimiento de los niveles de ATP. Estos efectos protectores de MCP-1 también se confirmaron en un modelo de isquemia basado en la privación de oxígeno y glucosa (OGD) en cultivos de neuronas, una situación en la que la excitotoxicidad es la principal causa de muerte neuronal; La incubación de neuronas junto con astrocitos pero separados por una membrana que permite la transferencia de citoquinas mostró que el tratamiento de los astrocitos con NA causa la liberación de suficiente MCP-1 para reducir el daño neuronal causado por β-amiloide o OGD.

O.16. El receptor nuclear PPARg como diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Mercedes Ricote. Departamento de Cardiología Regenerativa, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid.

El receptor activado por proliferadores peroxisomales g (PPARg) regula la diferenciación de adipocitos y la homeostasis de la glucosa, y es la diana molecular de las tiazolidinedionas que se utilizan actualmente para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Además recientemente se ha demostrado que estos receptores juegan un importante papel en otros procesos como son la regulación de la respuesta inmune y la inflamación, sugiriendo que los agonistas de PPARg podrían utilizarse para el tratamiento de enfermedades crónicas inflamatorias. Sin embargo, el posible papel de PPARg en enfermedades autoinmunes no ha sido aún explorado. Nosotros hemos generado ratones knockout para PPARg en macrófagos y demostrado que estos ratones desarrollan glomerulonefritis y autoanticuerpos frente a antígenos nucleares, similar a la glomerulonefritis descrita en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Recientemente se ha propuesto que uno de los posibles mecanismos para el desarrollo de esta enfermedad es la alteración de la fagocitosis de células apoptóticas por los macrófagos. Consistente con este mecanismo hemos encontrado que los macrófagos de estos ratones tienen un defecto en la fagocitosis de células apoptóticas debido a la menor expresión de genes que codifican para receptores de macrófagos y opsoninas implicadas en fagocitosis. Además, la ausencia de PPARg provoca que estos macrófagos pierdan la capacidad de adquirir un fenotipo anti-inflamatorio cuando entran en contacto con células apoptóticas, proceso que es fundamental para el mantenimiento de la homeostasis y la tolerancia inmunológica. Nuestros resultados demuestran que PPARg está implicado en la eliminación de células apoptóticas regulando redes de genes implicados en fagocitosis, y supone por tanto una potencial estrategia para el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas.

O.17. Oxidative stress predicts a higher coronary risk.
Tejerina, T.1; Carnero, M.2; Ramajo, M.1; Navarro-Dorado, J.1; Redondo, S.1; Muñoz-Marin, J.3; de la Cruz, J.P. 3.;González Correa, J.A.3. 1Department of Pharmacology, School of Medicine, Universidad Complutense de Madrid, Spain. 2Service of Cardiac Surgery, Hospital Clínico San Carlos. Madrid, Spain. 3Department of Pharmacology, School of Medicine, Universidad de Málaga. Spain.

Introduction: In the last 15 years, several reports have demonstrated the important role of oxidative stress in the biomolecular pathways of atherogenesis. Most of these reports are based in animal or in vitro models. Up to now, little is known about the implication of oxidative stress in atherogenesis and its possible influence on the coronary risk in human beings.

Materials: During a two year period we measured the levels of multiple oxidative stress markers (reduted glutation (GSH), mitochondrial superoxide dismutase (SOD-Mn), nitrites, peroxynitrites and malondialdehidic acid (MDDA)) in a cohort of patients with coronary disease. We studied if these markers were or not related to the Framingham/ATP III coronary risk scale punctuation.

Results: 119 patients were included in the present study. Hematite MDA and nitrite levels were independent predictors of greater Framingham/ATP III scale punctuations (B=32.146 points / mmol/mL (IC 95% 24.132- 40.16); B=0.326 points / µmol/g (IC 95% 0.049- 0.604). On the other hand, GSH levels were inversely related to Framinghm/ATP III punctuation (B= -0.175 points/ µmol/g (IC 95%=-0.344- -0.005)). No significant relationship was detected between SOD-Mn (p=0.559) or peroxynitrites (p=0.721) and Framingham/ATPIII risk.

Conclusions: MDA and nitrite levels predict greater Framinghm/ATP III scale punctuations. On the contrary, GSH levels are related to lower Framingham predicted coronary risk.

Acknowledgement: This work was supported by Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI080920) and RECAVA (Cardiovascular Research Network, RD06/0014/1007).

O.18. Farmacovigilancia: La Tarjeta Amarilla en Madrid.
Carmen Ibáñez Ruiz, Carmen Esteban Calvo, Amparo Gil López-Oliva. Centro de Farmacovigilancia. S.G. de Control Farmacéutico y P-S. D.G. de Ordenación e Inspección. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid.

Todos los medicamentos causan reacciones adversas (RAM), pero asumimos estos riesgos porque su comercialización viene avalada por una evaluación favorable de su balance beneficio/riesgo y se complementa con actividades de farmacovigilancia y de minimización de riesgo específicas, que garantizan que si se produce algún cambio en el perfil de seguridad de un fármaco, podamos corregirlo de forma rápida. Los problemas de seguridad pueden ser también debidos a alteración de la calidad del producto o a errores en su prescripción, dispensación, administración o utilización. Esta concepción global de la seguridad de los medicamentos se plasma en la web de la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid (https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org/), página que permite la comunicación ágil y directa entre los profesionales y las autoridades sanitarias de la Comunidad. Los profesionales participan en la identificación de nuevos riesgos utilizando la Tarjeta Amarilla; en 2009 se recibieron en el Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad 3.193 notificaciones, que fueron incorporadas en FEDRA, junto al resto de notificaciones del Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV-H), desde donde se transmitieron a las bases Eudravigilance y a la de la OMS. La contribución de nuestra Comunidad está dentro de la media nacional, que es inferior a la de países como Francia y Reino Unido. Esta infranotificación se detecta también si se analizan las RAM registradas en los ingresos hospitalarios: en 2005 estaban registradas en más de 12.800 ingresos, cerca del 3% de los ingresos recogidos en el CMBD del Servicio Madrileño de Salud; sin embargo, han permitido detectar RAM previamente no descritas en la ficha técnica y en el prospecto, o un cambio en la frecuencia o en la gravedad de un problema ya conocido.

Cuando hay indicios de un problema relevante, especialmente si hay medidas que pudieran minimizar los riesgos en los pacientes, se informa a través del RAM, Boletín Informativo del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid; además, la SEÑAL detectada se traslada al Comité Técnico del SEFV-H para su evaluación y posible remisión al Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano. Si se confirma la alerta de seguridad y se adoptan medidas regulatorias, desde la página de “seguridadmedicamento” se informa a todos los profesionales, para que las tengan en cuenta y disminuir así el riesgo en los pacientes. Mejorar la formación e información de los profesionales sanitarios en materia de seguridad de los medicamentos incidiría en una mejora de la calidad asistencial que reciben los madrileños.

O.19. Evaluación de los riesgos de los medicamentos y proceso de toma de decisiones en la Unión Europea.
Miguel Ángel Maciá Martínez. División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia. Agencia Española de Medicamentos y productos sanitarios

Como es lógico, la farmacovigilancia no ha sido ajena a los procesos de aproximación y coordinación en materia de regulación de medicamentos entre los países de la Unión Europea que se han ido desarrollando en los últimos años, sobre todo a partir de la creación, en 1995, de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). En el caso de la farmacovigilancia, esta aproximación estaría justificada, más allá del objetivo comunitario de establecer un mercado común de medicamentos en Europa, por la proyección sobre la salud pública que tienen las acciones en farmacovigilancia. Sin embargo, la existencia de diferentes procedimientos de autorización y condiciones de uso de los medicamentos en la Unión Europea supone un reto a resolver.

Desde el punto de vista organizativo, el sistema europeo de farmacovigilancia cuenta con la EMEA y con la Red de Agencias Reguladoras de Medicamentos como referentes.

Existe, por tanto, una base legal y organizativa en la Unión Europea que sustenta acciones de farmacovigilancia coordinadas. Para que la farmacovigilancia en Europa tenga una coordinación efectiva es importante disponer de un foro común en el que se compartan las actividades de evaluación de los problemas de seguridad de los medicamentos. Este papel es ejercido por el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP).

Para los problemas de seguridad relevantes, la Directiva 2001/83/CE, establece una serie de procedimientos, que denominamos genéricamente como de arbitraje, que implican una decisión final sobre el medicamento involucrado, por parte de la Comisión Europea, que es legalmente vinculante para todos los Estados miembro de la UE que tuvieran ese medicamento autorizado. Para ello, el CHMP evalúa el problema de seguridad con el medicamento o grupo de medicamentos objeto del arbitraje, y emite finalmente un dictamen sobre la necesidad o no de suspender, restringir o modificar las condiciones de uso del medicamento, que luego es refrendado por la Comisión Europea y que debe aplicarse en todos los Estados miembro.

O.22. Las algas marinas en cárnicos funcionales y su influencia en la reducción de triglicéridos en tejido adiposo de rata.
González-Torres L(1), Olivero R(1,2), Vázquez-Velasco M(1), Puy M(3), Churruca I(3), Benedí J(4), Sánchez-Muniz FJ(1). (1)Dpto. de Nutrición y Bromatología I. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense. (2)Dpto. de Nutrición, Bromatología y Toxicología. Facultad de Farmacia. Universidad de Alcalá. (3)Área de Nutrición y Bromatología, Facultad de Farmacia. Universidad del País Vasco. (4)Dpto. de Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense.

Introducción: Los polifenoles procedentes de algas marinas como Wakame y Espagueti, presentan un efecto asociado a la disminución de la incidencia de enfermedades cardiovasculares y pérdida de peso. La lipasa sensible a hormona (HSL) cataliza la conversión de los triglicéridos en ácidos grasos libres. Esto explica que el gen que la codifica pueda presentar polimorfismos asociados con la regulación del peso corporal y el síndrome metabólico. Objetivo: Analizar el impacto del consumo de cárnicos reestructurados conteniendo algas Wakame (Undaria pinnatífida) o Espagueti (Himanthalia elongata) sobre la expresión génica de la enzima HSL y niveles de colesterol en tejido adiposo. Material y métodos: Ratas Wistar macho en crecimiento mantenidas según criterios éticos para la protección de los animales de investigación científica. Se alimentaron con una combinación de 85% de dieta AIM-93 modificada más 15% de un cárnico reestructurado liofilizados. El grupo 1 (Control) ingirió la combinación de dieta AIM-93 modificada sin alga añadida; el grupo 2, la combinación dieta AIM-93 con alga Wakame y el grupo 3, la dieta AIM-93 con alga Espagueti. Tras 5 semanas los animales fueron sacrificados. Se extrajo tejido adiposo perivisceral y periependimario, se determinó la expresión génica de la HSL por Real Time Quantitative-PCR, además del colesterol total y colesterol por técnica colorimétrica. Resultados: Aunque las algas Wakame y Espagueti son ricas en polifenoles solubles (820 y 2570 mg GAE/100 g, respectivamente), los tejidos adiposos de ratas alimentadas con alga Wakame (p = 0,02) o con Espagueti (p = 0.05) muestran disminución considerable en la expresión génica de la HSL respecto a controles. El colesterol total es levemente menor en tejidos de ratas controles respecto a las alimentadas con algas (p = 0.05), sin embargo el colesterol libre es mayor en estas últimas (p = 0.05). Conclusión: La ingesta crónica de un cárnico funcional reestructurado conteniendo Wakame ó Espagueti no estimula la expresión génica de la HSL, sin embargo el aumento en los niveles de colesterol libre nos indica una mayor movilización de lípidos a ácidos grasos.

Subvencionado por los proyectos AGL-2005-07204-C02-01; AGL-2008-04892-CO3-02 y Consolider-Ingenio 2010 # CSD2007-00016.

O.23. Alteración del metabolismo del calcio en arterias peneanas de la rata Zucker obesa: implicación de la quinasa Rho.
Nuria Villalba, Medardo Hernández, Albino García-Sacristán, Dolores Prieto. Departamento de Fisiología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, Madrid

El Síndrome Metabólico (MetS) incluye una serie de alteraciones tanto metabólicas como cardiovasculares como son obesidad, hiperlipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. La disfunción endotelial y el incremento de la vasoconstricción han sido previamente demostrados en las arterias peneanas de ratas Zucker obesas (OZR) (Villalba et al., 2009; 297:696-707). Sin embargo, se desconoce si la alteración de la reactividad vascular se correlaciona con una alteración en el metabolismo del Ca2+. El objetivo del presente estudio fue investigar el papel del Ca2+ y la quinasa Rho en la vasoconstricción peneana alterada durante el MetS. Arterias peneanas de animales OZR y sus correspondientes controles (LZR) fueron montadas en miógrafos microvasculares para la medida simultánea de la concentración de Ca2+ intracelular ([Ca2+]i) y la tensión. La relación entre la [Ca2+]i y la contracción inducida por fenilefrina fue desplazada a la izquierda en los animales OZR comparados con los LZR, aunque la respuesta máxima fue similar en ambos grupos. El inhibidor de RhoK, Y-27632, redujo en ambos grupos de animales la vasoconstricción inducida por fenilefrina, pero en mayor medida en arterias de OZR, donde el inhibidor no alteró la entrada de Ca2+. La adición acumulativa de Y-27632 sobre las arterias precontraídas con una solución rica en K+ redujo el incremento de tensión con mayor potencia en los animales OZR comparados con los LZR sin alterar la [Ca2+]i. La expresión de RhoK estuvo aumentada en los animales OZR. Estos resultados sugieren que RhoK está implicada en el incremento de la sensibilidad al Ca2+ de las arterias peneanas durante el MetS.

Proyecto financiado por el MICNN (SAF2006-09191)

O.24. Adaptaciones en el metabolismo cerebral glutamatérgico y alteraciones en el aprendizaje en un modelo de obesidad inducida por dieta en ratón.

Ruiz-Gayo M, Valladolid-Acebes I, Merino B, Morales L, Fernández-Alfonso M, del Olmo N, Cano V.

Introducción: El glutamato es el aminoácido excitador más importante a nivel del sistema nervioso central (SNC). Los niveles de glutamato en el espacio sináptico están sometidos a diferentes mecanismos de regulación encaminados a evitar la sobreestimulación de las fibras glutamatérgicas por exceso de glutamato. En estos procesos de recaptación de glutamato están implicados transportadores neuronales (EAAT-3) y gliales (GLT-1, GLAST). En el hipocampo, la inhibición de estos procesos causa excitotoxicidad, muerte neuronal y alteraciones en el aprendizaje. Se ha demostrado que la administración de dietas cetogénicas está relacionadas con el deterioro de la memoria y del aprendizaje en ratones, vía incremento de los niveles de glutamato en cerebro. Objetivos: El objetivo de este trabajo fue caracterizar el efecto de un tratamiento de ocho semanas con una dieta rica en grasa (High Fat, HF; 45% de las calorias consumidas procedentes de la grasa) en: i) el metabolismo del glutamato en hipocampo, ii) la memoria espacial y el aprendizaje en un laberinto radial de ocho brazos. Métodos: Para ello se utilizaron ratones C57BL a los que se administró una dieta HF durante ocho semanas. Un grupo de estos animales (n=20) se destinaron a estudios de comportamiento. El resto de animales (n=8-10) se sacrificaron y se obtuvo el hipocampo para realizar estudios bioquímicos. En estas muestras de hipocampo, se caracterizo la cinética Micaeliana de recaptación de glutamato (Km y Vmax) y se cuantificaron los transportadores GLT-1, GLAST Y EAAT-3 mediante western blot (WB). Asmimismo, se caracterizó la expresión de las enzimas glutamina sintasa y glutamato decarboxilasa (GAD-65 y GAD-67) mediante WB. Resultados y discusión: Los resultados obtenidos muestran que los ratones HF necesitaron un mayor tiempo para el aprendizaje en el laberinto radial, y cometieron un mayor número de errores respecto del grupo control. Los estudios bioquímicos revelaron que los animales HF presentan una mayor afinidad por la recaptación de glutamato en hipocampo. Con estos datos podemos concluir que los ratones HF presentan un sistema recaptador de glutamato más eficacaz, encaminado a disminuir el exceso de glutamato extracelular incrementado por la dieta. Esta circunstancia explica, además, las alteraciones en la memoria espacial que presentan estos animales.

O.25. Efecto del tratamiento con rosuvastatina sobre las alteraciones metabólicas y endocrinas en ratas con sobrepeso inducido por dieta.
M. Valero-Muñoz, N. de las Heras, S. Ballesteros, P. Oubiña, B. Martín-Fernández, M. Miana, V. Cachofeiro, V. Lahera. Dpto. de Fisiología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.

Objetivo: Estudiar el efecto del tratamiento con rosuvastatina sobre las alteraciones metabólicas y endocrinas en un modelo de sobrepeso inducido por dieta. Metodología: Ratas macho Wistar, 250-300g, se alimentaron con dieta estándar (CT) o con dieta con alto contenido en grasa (33.5% del aporte calórico total) (SBP). La mitad de los animales SBP fueron tratados con rosuvastatina (15 mg/Kg/día) (SBP+ROSU) durante 7 semanas. Resultados: Las ratas SBP presentaron un incremento de peso corporal (22%; p-0.05), tejido adiposo blanco epididimal (CT: 0.95±0.1 vs SBP: 3.52±0.3 g/cm tibia; p-0.001) y lumbar (CT: 1.21± 0.1 vs SBP: 4.23±0.3 g/cm tibia; p-0.001), sin cambios en tejido adiposo marrón. El tratamiento con rosuvastatina no modificó estos parámetros. Las ratas SBP presentaron niveles elevados de glucosa (CT: 95±8.9 vs SBP: 120±5.05 mg/dl, p-0.05) e insulina (CT: 0.51±0.09 vs SBP: 1.6±0.25 mg/dl, p-0.05), el índice HOMA fue mayor que en CT (CT: 2.66±0.4 vs SBP: 11.93±2.08, p-0.01). El tratamiento con rosuvastatina disminuyó de forma significativa este índice (SBP: 11.93±2.08 vs SBP+ROSU: 6.96±1.13, p-0.05). El cociente de las concentraciones plasmáticas de leptina/adiponectina fue mayor (CT: 1912±388 vs SBP: 10029±527, p-0.001) en las ratas SBP. La rosuvastatina redujo significativamente dicho cociente (SBP+ROSU: 6653±888, p-0.01), mostrando mayor variación en los niveles de leptina (SBP: 20737±1206; SBP+ROSU: 13224±2230 pg/mL) que en los de adiponectina (SBP: 2071±76; SBP+ROSU: 1916±87 ng/mL). La expresión proteica de adiponectina fue menor en ratas SBP (CT: 1,00 vs SBP: 0,54, p-0.05), sin modificaciones tras el tratamiento. La expresión proteica de leptina fue mayor en ratas SBP (p-0.05), el tratamiento normalizó su expresión. En ratas SBP la expresión proteica de PPAR-γ disminuyó respecto a las ratas CT (CT: 1,00 vs SBP: 0,662±0.049, p-0.05). La rosuvastatina normalizó dicho parámetro (SBP + ROSU: 1.027±1,55). Resumen: El tratamiento con rosuvastatina mejora la resistencia a la insulina y el desequilibrio leptina/adiponectina en ratas con sobrepeso inducido por dieta alta en grasa. Los efectos sobre PPAR-γ podrían estar relacionados con los resultados positivos de rosuvastatina encontrados.

O.26. La mutación E637G del canal de potasio HERG es responsable del Síndrome de QT largo congénito tipo 2.
Adriana Barana1, Luis Tercedor2, Juan J. Jaimez2, Ricardo Gómez1, Irene Amorós1, Marta G. de la Fuente1, Pablo Dolz1, Lourdes Osuna, Juan Tamargo1, Eva Delpón1, Ricardo Caballero1. 1Dpto. Farmacología. Facultad de Medicina, UCM, Madrid. 2Servicio de Cardiología. Hospital Virgen de las Nieves. Granada.

El Síndrome de QT largo (SQTL) tipo 2 está causado por mutaciones en el canal HERG que disminuyen la amplitud de la corriente de K+ rectificadora tardía de activación rápida (IKr) y se caracteriza por un intervalo QT del electrocardiograma prolongado (≥450 ms) que frecuentemente se acompaña de arritmias ventriculares que pueden causar la muerte del paciente. En el año 2008, una paciente de 52 años aquejada de síncopes repetidos y con un intervalo QT de 610 ms fue diagnosticada de SQTL tipo 2 en el Servicio de Cardiología del Hospital Virgen de las Nieves de Granada. Un estudio genético posterior demostró que la paciente presentaba una mutación sin sentido en el gen que codifica la expresión del canal HERG que implica la sustitución de un residuo ácido glutámico por una glicina en la posición 637 (E637G). Dicha mutación también aparecía en sus dos hijas. En el presente trabajo hemos estudiado las características electrofisiológicas de los canales con esta nueva mutación, comparándolas con las características del canal nativo (WT). Las corrientes se registraron mediante la técnica de patch-clamp en células CHO que se transfectaban transitoriamente con los genes que codificaban el canal HERG WT o mutado. La mutación afectaba al tráfico del canal a la membrana lo que impedía registrar la corriente en estas condiciones. Sin embargo, tras incubar las células con butirato sódico (5 mM) durante 24 h se registraba una corriente que presentaba una densidad (0.6±0.2 pA/pF a 0 mV) significativamente menor que la de la corriente generada por el canal WT (7.1±0.9 pA/pF, P-0.01) y con importantes alteraciones en sus propiedades biofísicas. De hecho, la mutación suprimía la inactivación del canal y desplazaba el punto medio de la curva de activación hacia potenciales más negativos (Vh: -40.0±5.2 mV vs. -10.7±2.0 mV, P-0.05)con respecto al canal WT. Además, la mutación producía una pérdida de la selectividad del canal por el K+ ya que desplazaba el potencial de equilibrio desde -71.2±2.2 hasta -16.5±5.1 mV (P-0.01). Utilizando un protocolo de voltaje con la morfología de un potencial de acción (PA) para cuantificar la carga que atraviesa la membrana a través de los canales HERG durante un PA se observó que dicha carga era de 69.5±21 y de 17.3±5.4 pC (P-0.01) para canales HERG WT y E637G, respectivamente. La importante disminución en la densidad de la corriente y las alteraciones en las características electrofisiológicas de la corriente causada por la mutación E637G del canal HERG explicaría la prolongación de la duración del PA que causa la aparición de SQTL tipo 2 en los pacientes que presentan esta mutación. Además, estos resultados demuestran que el residuo 637 situado en la porción extracelular del segmento S6 juega un papel fundamental en el proceso de inactivación del canal HERG.

O.27. Neurotransmisión nitrérgica en la arteria mamaria interna de cerdo.
Rosa Mª Pagán, Dolores Prieto, Medardo Hernández, Mª Pilar Martínez, Albino García-Sacristán, Ana Cristina Martínez y Sara Benedito. Sección Departamental de Fisiología Animal. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid.

La funcionalidad de la arteria mamaria interna (AMI) puede verse afectada durante la cirugía de revascularización miocárdica y derivar en su oclusión perioperatoria. Esta arteria puede ser utilizada pediculada o esqueletizada, es decir, con o sin los tejidos adyacentes, respectivamente. La privación de la inervación nerviosa que conlleva la esqueletización puede provocar la pérdida de potentes mecanismos contráctiles y/o relajantes. Recientemente, hemos demostrado los mecanismos subyacentes de la inervación adrenérgica vasoconstrictora en este segmento arterial. Sin embargo, la existencia de una inervación funcional vasodilatadora no ha sido documentada. Por otro lado, son escasos los trabajos que evitan el efecto deletéreo de los factores de riesgo cardiovascular (FRC) sobre el comportamiento de la AMI. Por tanto, el objetivo del presente estudio fue analizar una posible inervación nerviosa relajante en la AMI de cerdo, un modelo experimental libre de FRC. Para ello, estimulamos eléctricamente anillos precontraídos de AMI porcina, observando el desarrollo de relajaciones dependientes de frecuencia y sensibles a tetrodotoxina, lo que nos confirma su naturaleza neural. Estas respuestas fueron abolidas por L-NOArg y ODQ en anillos con y sin endotelio, indicando que se deben a la liberación de óxido nítrico neurogénico que actúa liberando GMPc muscular. También se vieron involucrados canales de potasio sensibles a ATP y dependientes de voltaje, puesto que estas respuestas fueron disminuidas significativamente con glibenclamida y 4-aminopiridina. Se descartó un papel de los prostanoides y de una inervación sensorial funcional, al no verse modificadas estas relajaciones ni por atropina ni por capsaicina. Nuestros datos demuestran la presencia de una inervación vasodilatadora funcional de naturaleza nitrérgica en la AMI porcina, su eliminación por la esqueletización podría comprometer la permeabilidad de la AMI.

Estudio financiado por el proyecto nº PI031257 del FIS

O.28. Neutral sphingomyelinase, NADPH oxidase and reactive oxygen species. Role in acute hypoxic pulmonary vasoconstriction.
Moreno L, Frazziano G, Moral-Sanz J, Menendez C, Escolano L, Cogolludo A, Perez-Vizcaino F. Dpto. Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

The molecular mechanisms underlying hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) are not yet properly understood. Mitochondrial electron transport chain (ETC) and NADPH oxidase have been proposed as possible oxygen sensors, with derived reactive oxygen species (ROS) playing key roles in coupling the sensor(s) to the contractile machinery. We have recently reported that activation of neutral sphingomyelinase (nSMase) and protein kinase C z (PKCz) participate in the signaling cascade of HPV. Herein, we studied the significance of nSMase in controlling ROS production rate in pulmonary artery (PA) smooth muscle cells and thereby HPV in rat PA. ROS production (analyzed by dichlorofluorescein and dihydroethidium fluorescence) was increased by hypoxia in endothelium-denuded PA segments and their inhibition prevented hypoxia-induced voltage-gated potassium channel (KV) inhibition and pulmonary vasoconstriction. Consistently, t-HBP, a permeable analogue of H2O2, decreased KV currents and induced a contractile response, mimicking the effects of hypoxia. Inhibitors of mitochondrial ETC (rotenone) and NADPH oxidase (apocynin) prevented hypoxia-induced ROS production, KV channel inhibition and vasoconstriction. Hypoxia induced p47phox phosphorylation and its interaction with caveolin-1. Inhibition of nSMase (GW4869) or PKCz prevented p47phox phosphorylation and ROS production. nSMase-derived ceramide (analyzed by immunocytochemistry) was inhibited by rotenone. Exogenous ceramide increased ROS production in a PKCz sensitive manner. We propose an integrated signaling pathway for HPV which includes nSMase-PKCz-NADPH oxidase as a necessary step required for ROS production and vasoconstriction.

O.29. Mecanismos de acción implicados en el efecto antihipertensivo de un cacao rico en polifenoles.
Quiñones M1, Sánchez D1, Muguerza B2, Miguel M1,3, Aleixandre A1. 1Dpto. Farmacología, Fac. Medicina, U. Complutense, Madrid. 2Natraceutical Group, Quart de Poblet, Valencia. 3Instituto de Fermentaciones Industriales (CSIC), Madrid.

Distintos mecanismos pueden justificar las propiedades antihipertensivas de los polifenoles. La vasodilatación que ocasionan estos compuestos se ha relacionado con la producción de óxido nítrico (NO) (Yamamoto et al. J Nutr Sci Vitaminol 2008,1:95-8), la inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) (Li et al. Chin J Physiol 2005, 2:101-6) y la reducción del estrés oxidativo (Negishi et al. J Nutr 2004,1:38-42). En estudios previos hemos demostrado las propiedades antihipertensivas de CocoanOX (CCX), un cacao rico en polifenoles, en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) (Cienfuegos-Jovellanos et al. J Agric Food Chem 2009, 57:6156-62; Quiñones et al., Food Chem 2010,112,1013-9). El objetivo de este estudio fue investigar los mecanismos de acción implicados en el efecto antihipertensivo de CCX.

Para ello, se realizaron las siguientes determinaciones en ratas SHR después del tratamiento con CCX (a la semana 20 de vida) y 4 semanas después de la retirada del tratamiento (24 semanas de vida): malondialdehído en plasma, glutation reducido en hígado, actividad de la ECA en plasma y aorta, niveles de angiotensina II en plasma y la relajación causada por CCX en aorta de ratas hipertensas.

Los niveles de MDA en el plasma disminuyeron y el glutation reducido aumentó en las ratas tratadas con CCX. Estos efectos no se observaron después de la retirada del tratamiento. El tratamiento con CCX no modificó la actividad de la ECA en la aorta, pero si aumentó la actividad de esta enzima y los niveles de angiotensina II en el plasma de las ratas tratadas con la dosis más alta de este producto. La actividad de la ECA volvió a los niveles basales después de la retirada del tratamiento, sin embargo los niveles de angiotensina II permanecieron altos. CCX produjo una relajación dependiente de endotelio en las preparaciones de aorta de las ratas SHR, que fue inhibida en presencia de L-NAME pero no en presencia de indometacina.

Los resultados obtenidos indican que el efecto antihipertensivo de CCX está mediado principalmente por una liberación endotelial de NO, y/o una disminución del estrés oxidativo que puede prolongar la vida media de este mediador. La inhibición de la ECA podría también estar implicada en el efecto antihipertensivo de este cacao.

O.30. El tratamiento de ratas hipertensas con pioglitazona altera la participación de derivados de la ciclooxigenasa-2 y de especies reactivas de oxígeno en la reactividad vascular.
R. Hernanz1, Á. Martín1, J.V. Pérez-Girón1, R. Palacios1, M. Salaices2, M.J. Alonso1,2. 1Dpto. Bioquímica, Fisiología y Genética Molecular, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón y 2DptO. Farmacología, UAM.

Los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas-γ (PPARγ) están presentes en las principales células vasculares y podrían jugar un importante papel en enfermedades vasculares. Así, los agonistas PPARγ, glitazonas, inhiben el desarrollo de hipertensión en humanos y en modelos animales; sin embargo, pioglitazona no modifica la presión arterial en animales con hipertensión establecida, a pesar de que posee efectos cardiovasculares beneficiosos. Además, las glitazonas tienen efectos antiinflamatorios por interferir con factores de transcripción redox-sensibles, como NF-kB, implicados en la transcripción de genes como COX-2. Objetivo: Analizar el efecto del tratamiento crónico con pioglitazona (2.5 mg/Kg/día, 28 días) de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) en la respuesta contráctil a fenilefrina (Phe) en arterias mesentéricas de resistencia (AMR), y la participación de prostanoides y especies reactivas de oxígeno en dicho efecto. Resultados: El tratamiento con pioglitazona no modificó la presión arterial (control: 1989±3; pioglitazona: 200±5 mmHg; P>0.05) ni la contracción inducida por Phe (0.1-30 mM) en AMR de SHR. Indometacina (10 mM), el inhibidor de COX-2 NS 398 (1 mM), el antagonista del receptor del TxA2 SQ 29,548 (1 mM) y el inhibidor de la PGI2 sintasa tranilcipromina (10 µM), redujeron la respuesta a Phe sólo en AMR de ratas tratadas; el antagonista del receptor EP1/EP3 SC 19220 (10 µM) y el inhibidor de la TxA2 sintasa furegrelato (1 µM) no modificaron la respuesta en ningún grupo. El tratamiento con pioglitazona aumentó la expresión de COX-2 en AMR y los niveles de PGI2, pero no modificó los de PGF2a e isoprostanos. Además, pioglitazona abolió la inhibición de la contracción a Phe inducida por apocinina (0.3 mM) y alopurinol (0.3 mM), respectivos inhibidores de la NADPH oxidasa y xantina oxidasa, y redujo los niveles vasculares de O2.- y el ARNm de NOX-1. Además, pioglitazona incrementó el efecto potenciador de la contracción a Phe inducido por L-NAME (0.1 mM). Conclusiones: El tratamiento crónico de ratas hipertensas con pioglitazona aumenta la expresión de COX-2 en AMR, así como la participación de derivados contráctiles de COX-2 en la contracción a Phe. Por otra parte, la reducción de los niveles de NOX-1 y de O2.- y la participación de éstos en la contracción a Phe, puede explicar la similar respuesta contráctil a este agonista observada en AMR. Financiado por FMM y Red RECAVA (RD06/0014/0011).

García García, A. (2008). Actualidad en Farmacología y Terapéutica, 6(3), pp. (177-178).

Farmadrid – 17

A Farmadrid-17 hemos acudido 150 farmacólogos de Madrid. Respondimos así todos a una, a la llamada del profesor José Luís Marco Contelles (Instituto de Química Orgánica, CSIC). Estas ya veteranas jornadas, de un día de duración, se celebran cada año antes de irnos de vacaciones veraniegas, en distintos centros de Madrid, universidades, CSIC, hospitales o laboratorios farmacéuticos.

Las reuniones son informales, amigables, flexibles, sin burocracia, sin cuota de inscripción, sin estructura de sociedad científica ni de redes o CIBER, sin conferencias magistrales, sin financiación. Los gastos consisten en una comida de trabajo y dos cafés. El libro de resúmenes es casero. La Fundación Teófilo Hernando colabora cada año en la financiación de algunos de estos gastos.

Con sus comunicaciones orales de 10 minutos y 5 de discusión, y con sus carteles, los jóvenes doctorandos y postdoctorandos son los protagonistas absolutos de Farmadrid, una “red espontánea” de farmacólogos que surgió hace 17 años y que cada año va a más. La “proteína de adhesión” que aglutina a los miembros de Farmadrid se denomina “curiosidad científica”. El gen que la expresa recibe el nombre de “respeto por el trabajo ajeno y ganas de colaborar con otros grupos”.

Farmadrid-17 incluyó 40 comunicaciones orales y 29 carteles. No es fácil digerir 69 historias científicas en una sola jornada, aunque fuera tan intensa como la del pasado 11 de julio. La acogedora sede (el salón de actos del CSIC en Serrano, y el del Instituto Rocasolano de Química Física), los estupendos cafés de media mañana y media tarde, y la amigable comida mitigaron los efectos adversos de las 69 inyecciones de ciencia farmacológica, administradas a intervalos cortos. Ese ambiente facilitó 1º) conocer el trabajo científico de los distintos grupos participantes; 2°) dar oportunidades y estímulo a los jóvenes que ahora inician su camino investigador, presentando su propio trabajo y escuchando el de los demás; 3°) desarrollar el espíritu crítico de estos jóvenes, que participaron muy activamente formulando preguntas y respondiéndolas; 4°) conocer técnicas y líneas de investigación que siguen los distintos grupos; 5°) establecer colaboraciones; 6°) crear un ambiente grato que permita el triunfo de ese sentimiento tan hermoso llamado amistad.

Cada año el número de comunicaciones que acoge Farmadrid es mayor. Por ello, este año hubo la necesidad de agruparlas en dos sesiones orales paralelas y en carteles. Hubo una larga sesión de 8 comunicaciones sobre neurotoxicidad y neuroprotección farmacológica. Incluyó estudios de modelos in vivo de neurotoxicidad (isquemia cerebral en jerbos, hipoxia hipobárica en rata, isquemia cerebral focal en rata, isquemia neonatal en rata, modelos animales de Parkinson y Huntington) e in vitro (cultivo de células cromafines o de células de neuroblastoma humano). Los fármacos neuroprotectores analizados pasaron por los cannabinoides, donadores de óxido nítrico, bloqueantes del intercambiador sodio/calcio mitocondrial o nuevos derivados del ácido S-glutámico. En la sesión vascular hubo otras 8 comunicaciones. El óxido nítrico (cómo no), el estrés oxidativo, el tromboxano A2, las COX, la angiogénesis y el receptor PPAR (cómo no) estuvieron presentes en todo momento. Otras sesiones versaron sobre canales iónicos cardíacos y neuronales, la exocitosis y la liberación de neurotransmisores, la adicción a drogas y los receptores. Hubo también varias comunicaciones de química médica (modelado molecular, síntesis de profármacos antiinfecciosos) y de farmacocinética (modelos in vitro, polimorfismos de receptores de serotonina o del sistema citocromo p450) y diversos modelos de enfermedad en ratones transgénicos.

No es fácil seleccionar una idea destacable de Farmadrid-l7. Estuvieron muy representadas las áreas del sistema nervioso (neurotransmisión, neuroprotección) y cardiovascular (disfunción endotelial, diabetes). Despertaron mi curiosidad ciertos modelos de enfermedad por ejemplo, un modelo murino de malaria, otro de colitis ulcerosa inducido por sulfato de dextrano y un ratón transgénico con la ablación de un gen que expresa el receptor de angiotensina (1-7) denominado Mas, que produce una disfunción endotelial.

El profesor José Luis Marco contó con la inapreciable colaboración del profesor Luis Gandía (Instituto Teófilo Hernando, Universidad Autónoma de Madrid) en los aspectos más científicos de Farmadrid-17 (recepción de las comunicaciones, confección del programa, agrupación por temas afines). Los dos hicieron un buen trabajo, que los miembros de Farmadrid supimos apreciar y agradecer. En julio de 2009, la profesora Carmen Valenzuela organizará Farmadrid-18 (la mayoría de edad) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, CSIC y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid. En julio de 2010, la sede de Farmadrid-19 será la Universidad de Educación a Distancia (UNED), ubicada en el campus de la Complutense; el profesor Emilio Ambrosio Flores (Departamento de Psicobiología) será el encargado de acogernos.

García García, A. (2007). Actualidad en Farmacología y Terapéutica, 5(3), pp. (161-163).

La Complutense acogió Farmadrid XVI

EL pasado 5 de julio viví la gozosa jornada anual de Farmadrid XVI. En La sesión de apertura, el matemático Carlos Andradas, vicerrector de política académica y profesorado de La Universidad Complutense de Madrid, recordó que el más famoso premio internacional de matemáticas se concede a los candidatos menores de 40 años. Este tope está basado en la idea de que la edad más creativa de los científicos está comprendida en la franja de Los 30-40 años de edad.

Echó así un capote a los casi 150 jóvenes que abarrotaban el aula “Laín Entralgo” de la complutensina Facultad de Medicina, sede de la jornada. Para los que ya hemos pasado los 60, las palabras del matemático fueron una puya, más que un capote. Nos queda el consuelo de mirarnos en el espejo de Robert Francis Furchgott, que descubrió su EDRF (óxido nítrico) a los 70 años, y continuó activo en ciencia hasta pasados los 80.

En su conferencia inaugural, María Teresa Miras Portugal (Veterinaria, UCM) articuló un buen discurso, que nos aclaró ese complejo mundo de los receptores cerebrales para nucleótidos, en el que los siete receptores P2X (ionotópicos) y los ocho P2Y (metabotrópicos) comienzan a tener fármacos con los que conversar, que ayudarán a esclarecer sus funciones fisiológicas y patológicas. Tan solo un fármaco, el clopidogrel, que reconoce al receptor P2Y12 y antagoniza los efectos agregantes plaquetarios, es útil clínicamente en la profilaxis tromboembólica. Queda mucho por investigar en este complejo campo, concluyó María Teresa.

Resulta interesante examinar la creciente tendencia del número de comunicaciones (orales y paneles) presentadas por los jóvenes farmacólogos de la Comunidad de Madrid año tras año. Nótese en la figura 1 el bajo número de comunicaciones de las dos primeras jornadas; la razón es que en esas jornadas se optó por ponencias de 40 minutos impartidas por farmacólogos consolidados. A partir de 1995, Federico Gago (Universidad de Alcalá de Henares) introdujo las comunicaciones orales cortas, impartidas por investigadores becarios jóvenes. Desde entonces, este ha sido el formato de las reuniones, a base de comunicaciones cortas orales y paneles con un protagonista: el joven becario doctorando. En sucesivas reuniones se alcanzó la treintena de comunicaciones. Esta tendencia ascendente alcanzó el pico de las cuarenta comunicaciones en la octava jornada, organizada por Luis Gandía en la UAM en el año 1999. Resulta curioso que a partir de esta jornada, el interés por Farmadrid comenzara a declinar, hasta volver a la veintena de comunicaciones en la edición decimotercera.

En Farmadrid XIV hubo un sorprendente efecto rebote, ya que se presentaron 53 comunicaciones, 23 orales y 30 paneles. En mi crónica de esta reunión (AFT, vol. 3. N° 3 septiembre 2005, pp. 163-164) hacía la siguiente reflexión sobre esta inesperada reactivación del interés de la comunidad farmacológica madrileña por nuestras reuniones anuales: «El éxito de Farmadrid XIV tiene una explicación. El profesor Antonio Rodríguez Artalejo, alma de esta jornada, hizo algo esencial cuando queremos que las cosas salgan bien: añadir a la inspiración el trabajo tenaz, como aconsejaba Pablo Picasso. Nos llamó por teléfono a los coordinadores de grupos, nos pidió reiteradamente nuestra colaboración y nos comprometió en un proyecto que se ha convertido en una atractiva realidad tras 14 años de reuniones en distintas universidades, hospitales, compañías farmacéuticas y el CSIC».

En 2006, la joven Universidad Rey Juan Carlos (URJC) acogió a Farmadrid XV. Carlos Goicochea puso el listón todavía más alto, pues en esa jornada se presentaron 71 comunicaciones (20 orales y 51 paneles) y una conferencia inaugural. Pero este alto listón se ha vuelto a rebasar con creces en Farmadrid XVI, ya que acogió nada menos que 83 comunicaciones (36 orales y 47 paneles), más la conferencia inaugural de María Teresa. El número de participantes ha crecido igualmente desde un centenar en Farmadrid XlV, hasta 127 en Farmadrid XV y 150 en la reunión que comento. Farmadrid XVI fue un rotundo éxito de asistencia e interacción entre grupos que cultivan temáticas más o menos afines, pero siempre interesantes, que rayaron desde lo más básico (análisis de interacciones a nivel molecular, cinética – de una corriente iónica, micromatrices de AON, exocitosis de una sola vesícula secretora) hasta lo más clínico (polimorfismos genéticos y correlación farmacocinética-farmacodinamia, estudios de utilización de medicamentos, ensayos clínicos). No es posible hacer un resumen individual de las 83 comunicaciones, pero si me he entretenido en revisar mis notas, para recoger siquiera los grandes temas presentados y hacer unas reflexiones.

Los temas en el área cardiovascular (22 comunicaciones) ocuparon casi una cuarta parte de la jornada. Estuvieron representados los grupos de Tamargo y Delpón (canales de potasio y arritmias), Sánchez Ferrer y Peiró (diabetes, obesidad y lesión vascular), Salaices, Briones y Alonso (disfunción endotelial, COX2), Balfagón (óxido nítrico), Pérez-Vizcaíno (canales de potasio en vasos pulmonares, radicales libres), Egido y Lahera (lesión vascular en ratas hipertensas, ateromatosis), Fernández-Alfonso (función vascular y obesidad), Alsasua y Martín (cannabinoides y función cardiovascular). Seguro que me olvido de algunos grupos, a los que pido disculpas, y otros que no acudieron a Farmadrid XVI. En cualquier caso, esta enumeración de grupos y temas refleja la riqueza de la farmacología cardiovascular madrileña. Imagino la tremenda sinergia que se produciría si todos estos grupos que practican la ciencia cardiovascuylar farmacológica, trabajaran bajo el mismo techo, algo así como el CNIC, junto con otros grupos españoles, complementados por químicos médicos, bioestadísticos y preventivistas. En este caso, el techo y el nexo de unión lo proporcionó Farmadrid XVI, que acogió comunicaciones multidisciplinares de trabajos conjuntos de distintos laboratorios, cumpliéndose así uno de los objetivos principales de estas reuniones, el establecimiento de colaboraciones para aunar esfuerzos y avanzar más, aún disponiendo de los mismos recursos.

Otro campo muy bien representado fue el sistema nervioso. Predominaron los estudios dedicados a neurotoxicidad y neuroprotección farmacológica (18 comunicaciones). El grupo de Moro y Lisazoain buscan nuevas dianas neuroprotectoras en isquemia cerebral, explorando el sistema inmune y los receptores nucleares. El grupo de García López y Roda investigan la aditividad neuroprotectora de combinaciones de fármacos, también en modelos animales de isquemia cerebral. Por su parte, el grupo de Villarroya y Marco sintetizan nuevos compuestos con posible actividad neuroprotectora. La neurotoxicidad por MDMA y los cannabinoides (O’Shea, Colado), isoflavonas y radicales libres (López, Sánchez Ruiz), modelos neuroinflamatorios (Leza), o la función del calcio reticular y del canal L en la apoptosis (Carda, Novalbos), fueron otras tantas dianas relacionadas con la neurotoxicidad y la neuroprotección. Hubo también un buen número de estudios sobre comunicación neuronal y neurotransmisión (18). Los receptores para nucleótidos (Miras Portugal) y los cannabinoides (Coicochea, Fernández Ruiz), canales de postasio BK (Artalejo), canales de calcio, receptores nicotínicos, exocitosis, endocitosis y neurotransmisión en hipocampo (Albillos, Gandía, Carda, Hernández Guijo, Sánchez Prieto y Torres). A estas 36 comunicaciones hay que adicionar otras 4 sobre adicción (Alguacil, Fernández-Alfonso, Ambrosio, García-Lecumberri) con lo que el sistema nervioso ocupó casi la mitad de la temática de Farmadrid XVI.

Hubo también unas cuantas comunicaciones relacionadas con la obesidad y distintos tratamientos dietéticos y farmacológicos en modelos animales (Aleixandre, Fernández Alfonso). Finalmente quiero destacar la relevante presencia de la farmacología clínica madrileña, con temas de genotipación, farmacocinética y farmacodinamia (Carcas, Frías, Tabarés, Novalbos, Abad, Ochoa, López), de bioequivalencia (Portolés, Almeida) y de utilización de medicamentos (Alloza, García Palomeque, Gascón-Molins).

Recuerdo la comida de Farmadrid XV en la Universidad Rey Juan Carlos. Algunos de los organizadores de reuniones anteriores (Gago, Artalejo, Gandía) pusimos la mirada en María de los Ángeles Moro e Ignacio Lisazoaín para que organizaran Farmadrid XVI. Fue una buena mirada, con “bien de ojo”; a la vista están los resultados que recojo en esta crónica.

El comité organizador, formado por los doctores Ángela Alsasua, Francisco Pérez-Vizcaíno, Esther O’Shea, Ricardo Caballero y Emilio Muñoz, del departamento de farmacología de la complutensina Facultad de Medicina, han hecho un trabajo riguroso. Farmadrid cuenta habitualmente con el apoyo de la Fundación Teófilo Hernando (Farmacología de la UAM). Este año, Farmadrid XVI ha contado también con el patrocinio de nuestra SEF y de Farmaindustria. Todos, organizadores, patrocinadores y participantes deben saber que Farmadrid es una realidad flexible, que brota con espontaneidad en un marco de buena ciencia farmacológica, de colaboración multidisciplinar y de amistad. Sin cuotas de inscripción, sin estructura de sociedad u otro tipo de encorseta miento burocrático o administrativo.

En el precioso (y poco cuidado) jardín de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense, hay una bellísima escultura. Un hombre a caballo se inclina sobre otro hombre tendido en el suelo, para recoger la antorcha de este último, ya exhausto. Los organizadores complutensinos de Farmadrid XVI han pasado esa antorcha al profesor José Luis Marco Contelles, del Instituto Nacional de Química Orgánica del CSIC. Es bueno que los químicos médicos se unan a Farmadrid para que, entre todos, cubramos de la forma más adecuada todas las etapas de la I+D del Medicamento.

Nos vemos en Farmadrid XVII, en el CSIC de la calle Serrano o en la histórica y bonita Residencia de Estudiantes, en donde compartieron inquietudes nada menos que Federico Carda Lorca, Salvador Dalí y Luis Buñuel.

García García, A. (2006). Actualidad en Farmacología y Terapéutica, 4(4), pp. (237-238).

Farmadrid XV

La Facultad de Ciencias, incluidas ciencias biomédicas, de la Universidad Rey Juan Carlos (URJC), está ubicada en un curioso campus en Alcorcón(Madrid), Tiene el campus forma poligonal y reserva sus zonas periféricas y subterráneas para los coches y el interior para los peatones.

Los edificios se disponen alrededor de plazas y de calles con todavía exiguo arbolado que crecerá, como lo hizo en El Retiro, si se leda tiempo. La biblioteca tiene “casi” un computador por alumno y además de las mesas de estudio, bien aisladas de los vecinos, dispone de decenas de salitas para pequeños grupos de trabajo. Los edificios son provocativos, cada uno con sus “irregularidades” geométricas más o menos marcadas.

Carlos Goicoechea y sus colaboradores nos acogieron el pasado julio para celebrar la jornada anual de los farmacólogos de la Comunidad de Madrid (Farmadrid). La de 2006 erala jornada número 15. Comenzamos chiquitos y ahora ya llenamos un aula de 127 asientos yun amplio vestíbulo para albergar 51 paneles. En el aula escuchamos veinte comunicaciones de diez minutos más cinco de discusión y una conferencia, total, 76 presentaciones. Si continuamos así, necesitaremos más de un día parla próxima reunión.

El Dr. José A. Martínez argado (Hospital de Alcorcón) comenzó la jornada con una amena conferencia sobre los cannabinoides en el SNC, cuyos efectos antioxidantes sugieren un posible efecto neuroprotector. Este tema dio mucho que hablar. Así, Natacha Díaz Prieto(Hospital La Princesa) nos contó que la proteína antiapoptótica Bcl2 podría ejercer sus efectos neuroprotectores por inhibir un canal de calcio L. Conceptualmente, la isquemia miocárdica y la cerebral poseen mecanismos fisiopatológicos y moleculares comunes. Vimos comunicaciones sobre NO, que modula corrientes de potasio y podría también regular el periodo refractario auricular (Ricardo Gómez,UCM), o la relación entre inflamación, remodelado vascular y la expresión de COX-2 y Bcl2 (Emilio Ruiz, UCM). Curiosamente, el cannabinoide sintético WIN 55.212-2 agrava la lesión producida por la isquemia-reperfusión cardiaca (Visitación López- Miranda (URJC). En qué quedamos: ¿los cannabinoides son neuroprotectores en cerebro y tóxicos en el corazón?

Fue curioso saber que la activación del receptor nuclear LXR produce neuroprotección en el ictus experimental (J.R. Morales, UCM). En el diseño y síntesis de compuestos con potencialidad terapéutica destacó la comunicación de Gema C. González (CSIC/UAM): ciertos derivados de fenotiacinas producen neuroprotección frente a radicales libres, quizás por un mecanismo que implica una leve elevación del calcio citosólico, que induciría proteínas antiapoptóticas. También los receptores purinérgicos median mecanismos de neuroprotección y podrían estar implicados en la enfermedad de Huntington (María Diez-Zahera,UCM). Supimos también que el receptor D4 mediaría los efectos de dopamina sobre el aprendizaje operante y espacial (Óscar Olías, UNED). Finalmente, en las sesiones de comunicaciones orales destacaron una de la UNED (M.J. Polanco) sobre interacciones de ligandos adrenérgicos a2 y opioides, y otra de la UAM(Alberto Pérez Álvarez) sobre la disección farmacológica de canales de calcio en células cromafines de ratones transgénicos α1D’

Abundaron las comunicaciones cardiovasculares. A las ya citadas anteriormente podríamos añadir la de V Azcutia (UAM) que observó que la elevación de la glucosa potenciaba los efectos de las citocinas proinflamatorias, causando lesiones ateroscleróticas. Por otra parte el anión superóxido contrarresta la mayor producción de NO derivado de iNOS y su participación en la respuesta vasoconstrictora a fenilefrina (Yolanda Álvarez, UAM).

Es imposible resumir en un editorial los contenidos de los 50 paneles presentados. Tampoco tuvimos mucho tiempo libre para verlos pues las sesiones orales ocuparon la mayor parte del tiempo; en futuras reuniones debería darse más tiempo para los paneles. Hubo paneles de procedencia muy diversa, Sao Paulo, Sevilla, Alcalá de Henares, Complutense, Autónoma, Rey Juan Carlos, CSlC… Muchos de ellos procedían de varios centros, CSIC/UAM, CSIC/UAM/URJC, UAM/URCJ, un buen indicador de que Farmadrid, con sus reuniones anuales, está alcanzando los objetivos que planteamos cuando inventamos estas jornadas: (1) Ayudar a formar a los jóvenes becarios, que hacen sus tesis doctorales, a presentar su trabajo de forma racional, crítica y clara, ante una audiencia en forma de comunicación oral, o en forma de paneles; y (2) favorecer los contacto entre grupos de farmacólogos que practican técnicas distintas pero complementarias, que facilitan las colaboraciones interdisciplinares. No me olvido del fomento de la amistad como otro objetivo de estas reuniones, que va creciendo conforme vamos conociendo a los nuevos miembros de Farmadrid, que año tras año se unen a nosotros.

En la comida, unos cuantos ex-organizadores de estas reuniones (Luis Gandía, Antonio R. Artalejo, Federico Gago, Mercedes Villarroya, Manuela Garda López, … ) concretamos que Ignacio Lizasoain (Farmacología, Medicina de la Complutense) organizaría Farmadrid XVI. A Ignacio le pareció bien. Así pues, Farmadrid XV, que estuvo magníficamente organizado por Carlos Goicoechea y sus colaboradores de la Universidad Rey Juan Carlos, ha muerto. ¡Viva Farmadrid XVI, en junio-julio de 2007!

Antonio García García

Director

García García, A. (2005). Actualidad en Farmacología y Terapéutica, 3(3), pp. (163-164).

Origen y significado de FARMADRID

El profesor Antonio Rodriguez Artalejo (Universidad Complutense) organizó un luminoso encuentro de los Farmacólogos de la Comunidad Autónoma de Madrid (CAM). Era el número 14 de estas jornadas de un dia de duración, que los farmacólogos de Madrid venimos celebrando anualmente a finales de cada curso académico, y que este año coincidió con San Fermin. Las 13 ediciones anteriores (de 1993 a 2004) se organizaron por los profesores Santos Barrigón (UCM), Antonio Rodriguez Artalejo (UAM), Federico Gago (UAH), Domingo Gargallo (GSK), José Angel Fuentes (UCM), Luis Fernando Alguacil (U. San Pablo CEU), Maria López de Ceballos (Instituto Caja 1, CSIC), Luis Gandia (UAM), Enrique Gálvez (UAH), Jesús Pintor y Maria Teresa Miras Portugal (UCM), Francisco Abad (Hospital U. de la Princesa), Luis Emilio Garcia Pérez (Lilly), Teresa Martin y Lucinda Villa escusa (UAH). Las reuniones se celebran de forma rotatoria en distintas universidades, hospitales, CSIC y laboratorios farmacéuticos, con la idea de alcanzar uno de su objetivos, el de implicar a todos los sectores de la I+D+i del Medicamento y favorecer la multidisciplinariedad (farmacologia, toxicologia, bioquimica, fisiologia, biologia molecular, farmacologia clinica, farmacognosia).

Empleo el adjetivo “luminoso” para referirme a Farmadrid XIV porque esta reunión ha batido al menos dos marcas. En reuniones anteriores el número de asistentes a la jornada variaba entre la treintena y los 60-70; en Farmadrid XIV nos dimos cita un centenar de farmacólogos. Por otra parte, el número de presentaciones (23 comunicaciones orales y 30 paneles) fue un hito llamativo de estas reuniones, según se refleja en la figura 1.

Una de las características notables de Farmadrid XIV fue la multidisciplinariedad. Pudimos ver un precioso estudio de química computacional sobre la interacción del litio con la GSK3, (Marco, Gago) junto a otro elegante análisis de un estudio de cohortes para determinar el riesgo de toxicidad hepática de los fármacos (De Abajo). O aspectos relacionados con los receptores nicotínicos, el calcio como mensajero y la exocitosis (Arnáiz, De Pascual, Garda de Diego, Olivos, Barahona, Eguiagaray, Díaz-Prieto, CanoAbad, Gandía, Albillos, Pérez-Álvarez, Álvarez) junto a varios estudios de farmacogenética (Novalbos, Tabarés, Frías, Abad). Hubo abundancia de comunicaciones sobre el tema de cannabinoides en analgesia (Pascual), en trastornos motores (de Lago), en la enfermedad de Alzheimer (de Ceballos), o en el cáncer de mama (Caffarel). Nos preguntábamos por qué la industria farmacéutica no se mete más de lleno en este tema y concluímos que quizás es por miedo a la adicción. Pienso que si fuera tan solo por ese motivo no se hubieran desarrollado tantos analgésicos opioides.

El tema de la neuroprotección farmacológica (ictus, enfermedades neurodegenerativas) estuvo omnipresente en la reunión, Se expusieron datos interesantes sobre derivados de tacrina (León, Marco, Villarroya), ligandos nicotínicos alfa 7 (Egea, Da Rosa, García-López), agonistas de cannabinoides (Lizasoaín, Moro, Fernández-López), agonistas PPAHgamma (Pereira, Lorenzo) y un largo etcétera. También estuvo muy bien representado el tema cardiovascular, con múltiples representantes de los sólidos grupos que trabajan en este tema (Valenzuela, Salaíces, margo, Delpón, Zaragozá, Sánchez-Ferrer, Delgado, Tejerina), al igual que los receptores para nucleótidos (Miras-Portugal, Pintor).

Me dejo muchos nombres y temas, inevitable en una reseña como ésta, que tiene que ser breve de necesidad. Y no olvido la pléyade de jóvenes farmacólogos acudieron a Farmadrid dispuestos a prender y a enseñar. Para mí, ellos fueron lo mejor de Farmadrid XlV.

Farmadrid podría considerarse como grupo de la SEF. Estas reuniones son informales y espontáneas y acudimos a ellas con el afán de intercambiar ideas, en un ambiente amigable y de alto contenido científico. Rogué a nuestro vicepresidente, Francisco Zaragozá, que nos honró con su presencia, que transmitiera a nuestro presidente, profesor Felipe Sánchez de la Cuesta y a los miembros de la Junta Directiva de SEF, nuestra inquietud la eficacia de estas reuniones, que tanto favorecen el establecimiento de colaboraciones pluridisciplinares. Creo que sería bueno que Farmadrid se sintiera arropada por SEF y la hiciera suyas tipo reuniones. Su coste es simbólico, pues el libro de resúmenes es casero, la publicidad es poco costosa y la comida de trabajo que se hace en el centro organizador es económica. La Fudación Teófilo Hernando ha patrocinado Farmadrid XlV. Esperamos que la SEF nos ayude a financiar Farmadrid XV.

El éxito de Farmadrid XIV tiene una explicación. El profesor Antonio Rodríguez Artalejo no se limitó a enviar publicidad por esa farragosa e indigestible red llamada Internet. Hizo algo esencial cuando queremos que las cosas salgan bien: añadir a la inspiración el trabajo tenaz, como aconsejaba Don Pablo Picasso. Nos llamó por teléfono a todos los coordinadores de grupo, pidió reiteradamente colaboración, nos comprometió con un proyecto que se ha convertido en una realidad atractiva tras 14 años de reuniones. Farmadrid es también un foro adecuado para que cristalice interesante proyecto que compromete a todos los farmacólogos de Madrid, la realización de un máster y programa de doctorado “europeo” en torno a la I+D+i de Fármacos.

Enhorabuena al profesor Artalejo y a sus colaboradores (Barahona, Olivos, Bustillo, Díaz) por su trabajo bien hecho y por ese acertado rebautismo de nuestras reuniones, Farmadrid. Esperemos que el alto listón de Farmadrid XIV se quede pequeño en Farmadrid XV que, seguramente, celebraremos en la joven Universidad Rey Juan Carlos I.

Antonio García García
Director